一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助治疗法

荷兰外科稽核研究成果所的 van Zeijl 最仅有对脑瘤的（新的）除此以外治疗法顺利完毕了系统设计综述，文章发备注在 European Journal of Surgical Oncology。

中欧每年有数万人死于脑瘤，其发病症领军仍逐年增长，以外 IIa-c 期和 III 期病症患者的 5 年适应环境领军都为 55～80% 和 40～78%，IV 期病症患者的 1 年适应环境领军为 35～62%。对于 I-IIIb 期病症患者，手术仍是治疗法的基础，但或许修改术式，仅仅换用手术都很难进一步提更高适应环境领军，需要借助除此以外治疗法手段。

系统设计靶向治疗法和继发性疗法已被证实有效领军，人类学家索引了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可切除脑瘤的相关 II/III 期的测试，以分析（新的）除此以外治疗法对更高风险脑瘤的。

除此以外治疗法

除此以外治疗法的的测试主要集当中在重新分配淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年适应环境领军 ≤ 50% 的 III 期术后的病症患者，部分的测试针对更高风险 II 期病症患者或 IV 期病症患者。治疗法作法仅限于转化成疗、继发性治疗法、趋化因子、类固醇、抑止 CTLA-4 特异性、抑止 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 抑制（参照图 1）。

图 1 脑瘤系统设计治疗法的转变

1． 转化成疗

尽管自由基领军仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是重新分配性脑瘤的标准治疗法方案，当中位适应环境为 5.6～11 月。由于既往研究成果样本量极小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究成果。

2． 继发性治疗法

继发性疗法是通过激活病症患者继发性系统设计、增强继发性应答来反抑止帕金森氏症，应用前景极佳。由于脑瘤是继发性原性强悍的帕金森氏症之一，仅有数十年该教育领域研究成果国际上， 1995 年趋化因子 a（IFNa）被首肯使用除此以外治疗法，2011 年开始继发性检查点抑制逐渐涌现，这些继发性疗法有更更高的自由基领军、更长的无病症适应环境（PFS）和总适应环境（OS）。

1) 趋化因子

IFNa 治疗法晚期脑瘤的效果未有得到证实，FDA 首肯 IFNa 使用除此以外治疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项随机比对 次测试（RCT），该次测试看出更高施打 IFNa 都能该线无复发适应环境（RFS）和 OS，但该研究成果的样本量比较极小（n = 280）且研究成果看出类固醇神经毒素很强。之后的 RCTs 和其他研究成果都未能证实 IFNa 能该线远期无重新分配适应环境（DMFS）和 OS。

该类固醇共存争议的另一个原因就是其导致的神经毒素抑制作用导致降低了病症患者的适应环境质量。未来研究成果应积极参与识别系统充分利使用 IFN 治疗法的亚组青年人，以避免无获益青年人接受不必要的治疗法。以外发现聚乙二醇（IFN-a-2b）其实能该线 IIb/III-N1 期和出血型式病症患者的 RFS 和 DMFS。

备注 1 正要顺利完毕或已完毕的更高风险脑瘤除此以外治疗法的 III 期的测试

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b比对观察性研究成果往北OS, RFS, QoL, 神经毒素椭圆形况R完毕时间20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹肌肉注射

比对1年更高施打拆分IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 神经毒素

椭圆形况

C

完毕时间

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹肌肉注射

比对

低施打

往北

OS, RFS, QoL, 神经毒素

椭圆形况

F

完毕时间

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母肌肉注射

比对

1 年更高施打拆分 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 神经毒素

椭圆形况

R

完毕时间

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母肌肉注射

比对

低施打

往北

OS, RFS

椭圆形况

R

完毕时间

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹肌肉注射和低施打匹配纳武肌肉注射

比对

1 年纳武肌肉注射和低施打匹配伊匹肌肉注射

往北

OS, RFS

椭圆形况

C

完毕时间

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

比对

低施打

往北

OS, RFS, QoL, 安全性

椭圆形况

C

完毕时间

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

妥善处理

1 年多达康森尼或曲美替尼

比对

低施打

往北

OS, RFS, 安全性

椭圆形况

C

完毕时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-完毕，PEG-聚乙二醇转化成，IFN-趋化因子，

OS-总适应环境，RFS-无复发适应环境，QoL-适应环境治疗法

2) 类固醇

脑瘤类固醇可其会持续性的继发性自由基以阻止重新分配。脑瘤线粒体备注多达出来多种都有的相关抑止体，最完美的类固醇是能都有所有相关抑止体原则上需抑止体递呈线粒体（APC）识别系统并其会充分的继发性应答。早期抑止体异质性和其会的继发性抑制比较较差，此时类固醇可能更佳地发挥抑制作用。

利用继发性线粒体诱发的类固醇是典型式的个体转化成治疗法，但制备这些类固醇工期很长，这给同种除去类固醇的应用留下了空间。既往的测试看出以外的同种除去类固醇的更差，有些甚至可能有害，而继发性类固醇前景极佳，2014 年 Wilgenhof 等利用继发性树突椭圆形线粒体（DC）治疗法 III/IV 期术后病症患者，6.4 年当中位随访期过后有 1/3 病症患者无病症适应环境且多达 50% 的病症患者存活。

3) 抑止 CTLA-4 特异性

线粒体神经毒素 T 线粒体相关抑止体 4（CTLA-4）是继发性检查点肽抑制，CTLA-4 建构 APC 能抑制 T 线粒体功能，进而削弱病症患者自身的继发性自由基。伊匹肌肉注射可以绕过 CTLA-4 抑制作用，促进 T 线粒体活转化成和增殖。外科医师需要提醒伊匹肌肉注射的副抑制作用，最相同的不良自由基仅限于呕吐、肝硬化、内分泌系统设计副自由基（如垂体机能减退、甲椭圆形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、溃疡和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 原则上看出伊匹肌肉注射显着提更高 III-IV 期病症患者当中位 OS，28.5% 的病症患者传染病症得到了控制。因此中欧类固醇该委员会（EMA）于 2011 年首肯伊匹肌肉注射使用 III 和 IV 期不能不切除脑瘤病症患者的治疗法。以外有数项的测试仍在顺利完毕，以研究成果都有施打伊匹肌肉注射针对都有已确定病症患者的。

4) 抑止 PD-1 特异性

程序性死亡酶-1（PD-1）与 CTLA-4 相同，也是线粒体备注面的 T 线粒体共抑制肽。正常组织当中 PD-1 与其配体 PD-L1 建构后都能抑制过度的继发性应答，维持继发性耐受。脑瘤线粒体备注多达出来 PD-L1 都能抑制 T 线粒体活转化成和增殖，抑止 PD-1 特异性都能绕过这一抑制作用。

比较来说伊匹肌肉注射，抑止 PD-1 特异性的副抑制作用较多于时有发生但神经毒素相当，主要的副抑制作用仅限于呕吐、肝硬化、肝炎甚至肝衰竭、内分泌传染病症、肾炎、肾功能减退以及溃疡、瘙痒症等皮明目神经毒素自由基。

2015 年 EMA 首肯抑止 PD-1 特异性纳武肌肉注射和帕母肌肉注射使用治疗法不能不切除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，旋即 FDA 首肯联合应用纳武肌肉注射和伊匹肌肉注射治疗法晚期脑瘤。研究成果证实纳武肌肉注射显着提更高 BRAF 野生型式病症患者的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项相关的测试相比较抑止 PD-1 特异性与抑止 CTLA-4 特异性或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 特异性使用可切除晚期脑瘤病症患者的，以外次测试仍在顺利完毕。

5) BRAF 和 MEK 抑制

约 50% 的脑瘤病症患者共存 BRAF 等位基因，等位基因与日照有关。激活的苏氨酸酶激酶 BRAF 通过激活丝裂原活转化成酶酶激酶（MAPK）通路在线粒体增殖当中发挥重要抑制作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的过氧化物酶激酶。

研究成果看出 BRAF 抑制威罗菲尼和多达康森尼都能诱发 III-IV 期 BRAF 等位基因的病症患者诱发强烈的应答，但 6～8 月后病症患者会出现乙型式肝炎和传染病症进展，这种乙型式肝炎部分是由于 BRAF 再激活或 MEK 等位基因（参照图 2）。

联合应用 BRAF 抑制和 MEK 抑制都能该线 PFS 和 OS，增加自由基领军。相同的类固醇副自由基仅限于关节痛、疲劳、脱发、恶心和呕吐，BRAF 抑制还能诱发明目妨碍，如溃疡、光敏、过度角转化成，甚至皮明目。

图 2 BRAF 抑制时有发生乙型式肝炎的原理

新的除此以外治疗法

新的除此以外治疗法不仅能改善实体的HRS，还能提更高手术切除领军和局部控制领军，其都能通过监测自由基和术后病症理顺利完毕分析，对新的除此以外治疗法不应答的病症患者可以改用更合适的妥善处理。更高风险脑瘤的新的除此以外治疗法还处在早期阶段，以继发性治疗法为主，仅限于趋化因子、抑止 CTLA-4 特异性、抑止 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 抑制、T-VEC，相关的测试仍在顺利完毕当中。

（T-VEC 是一种溶瘤病症毒，2016 年被首肯使用治疗法晚期脑瘤。T-VEC 都能在线粒体当中复制并刺激这些线粒体诱发粒线粒体-巨噬线粒体邻接刺激因子（GM-CSF），当这些线粒体裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新的）除此以外治疗法在晚期脑瘤的极佳引起了国际上的注意，大家都在翘首期望 III 期的测试的测试结果，鉴于前期次测试观察到的不良事件真相导致影响病症患者生活质量，在注意 RFS 和 OS 的同时，也要十分重视适应环境质量的分析。

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编辑： 汪宇慧