一文读懂 黑色素瘤的（新）除此以外治疗

荷兰临床审计分析所的 van Zeijl 近期对皮肤上癌的（最初）来进行放射治疗顺利进行了掌控系统简要，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

拉丁美洲每年有数万人死于皮肤上癌，其发病亲率仍逐年增长，在此之前 IIa-c 期和 III 期很低血压的 5 年存活亲率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期很低血压的 1 年存活亲率为 35～62%。对于 I-IIIb 期很低血压，手术仍是放射治疗的基础，但实际上改进型术式，只不过采用手术都很难进一步大幅提很低存活亲率，必须借助来进行放射治疗方式。

掌控系统靶向放射治疗和免疫疗法已被猜测适当，分析者检索系统了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可缝合皮肤上癌的之外 II/III 期放射治疗，以风险评估（最初）来进行放射治疗对很低风险皮肤上癌的。

来进行放射治疗

来进行放射治疗的放射治疗主要集中会在移转到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年存活亲率 ≤ 50% 的 III 期术后的很低血压，部分放射治疗针对很低风险 II 期很低血压或 IV 期很低血压。放射治疗方式有数放射治疗、免疫放射治疗、类似物、HIV、促 CTLA-4 促原、促 PD-1 促原、BRAF 和 MEK 类似物（参看绘出 1）。

绘出 1 皮肤上癌掌控系统放射治疗的发展

1． 放射治疗

尽管催转化成亲率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移转到普遍性皮肤上癌的标准放射治疗可行性，中会位共存为 5.6～11 月。由于既往分析样本量极小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步分析。

2． 免疫放射治疗

免疫疗法是通过启动时很低血压免疫掌控系统、增强免疫；也来对促癌症，领域前景较好。由于皮肤上癌是免疫原普遍性最强的癌症之一，近数十年该领域分析广泛， 1995 年类似物 a（IFNa）被准许用做来进行放射治疗，2011 年开始免疫很低级别类似物逐渐兴起，这些免疫疗法有更为很低的催转化成亲率、更为长的老死共存（PFS）和总共存（OS）。

1) 类似物

IFNa 放射治疗后半期皮肤上癌的优点仍未赢取猜测，FDA 准许 IFNa 用做来进行放射治疗是基于 1995 American东部协作组的一项随机印证 检验（RCT），该检验表明很低口服 IFNa 并不须要加长无复频发存（RFS）和 OS，但该分析的样本量相比之下较极小（n = 280）且分析表明药剂毒普遍性较强。再次的 RCTs 和其他分析都未能猜测 IFNa 能加长远期无移转到共存（DMFS）和 OS。

该药剂存在争议的另一个原因就是其严重的毒普遍性发挥作用严重降低了很低血压的共存总质量。愿景分析应致力于标识受益于 IFN 放射治疗的亚组许多人，以避免无得利许多人做过多的放射治疗。在此之前发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能加长 IIb/III-N1 期和息肉型很低血压的 RFS 和 DMFS。

表 1 刚刚顺利进行或已完毕的很低风险皮肤上癌来进行放射治疗的 III 期放射治疗

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200执行2年PEG IFN-a 2b印证掩蔽普遍性分析终点站OS, RFS, QoL, 毒普遍性长时间R完毕星期20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

执行

1 年伊匹哌

印证1年很低口服合并IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 毒普遍性

长时间

C

完毕星期

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

执行

3 年伊匹哌

印证

阿司匹林

终点站

OS, RFS, QoL, 毒普遍性

长时间

F

完毕星期

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

执行

1 年帕母哌

印证

1 年很低口服合并 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 毒普遍性

长时间

R

完毕星期

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

执行

1 年帕母哌

印证

阿司匹林

终点站

OS, RFS

长时间

R

完毕星期

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

执行

1 年伊匹哌和阿司匹林冗余纳武哌

印证

1 年纳武哌和阿司匹林冗余伊匹哌

终点站

OS, RFS

长时间

C

完毕星期

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

执行

1 年威罗菲尼

印证

阿司匹林

终点站

OS, RFS, QoL, 安全普遍性

长时间

C

完毕星期

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

执行

1 年达拉菲尼或曲美替尼

印证

阿司匹林

终点站

OS, RFS, 安全普遍性

长时间

C

完毕星期

2018

#

R-招募，C-关停，F-完毕，PEG-聚乙二醇转化成，IFN-类似物，

OS-总共存，RFS-无复频发存，QoL-共存放射治疗

2) HIV

皮肤上癌HIV可可借持续普遍性的特异性以解救移转到。皮肤上癌细胞内表达多种相异的之外促原，最平庸的HIV是能还有数所有之外促原可让促原递呈细胞内（APC）标识并可借充分的免疫；也。现代促原异质普遍性和可借的糖皮质激素相比之下较较弱，此时HIV意味著更为容易地发挥发挥作用。

来进行暂时性细胞内归因于的HIV是典型的个体转化成放射治疗，但制备这些HIV工期很长，这给同种样HIV的领域留下了空间。既往放射治疗表明在此之前的同种样HIV的欠佳，有些甚至意味著有害，而暂时性HIV前景较好，2014 年 Wilgenhof 等来进行暂时性锥状状细胞内（DC）放射治疗 III/IV 期术后很低血压，6.4 年中会位随访期过后有 1/3 很低血压老死共存且超过 50% 的很低血压存活。

3) 促 CTLA-4 促原

细胞内毒普遍性 T 细胞内之外促原 4（CTLA-4）是免疫很低级别受体类似物，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 细胞内功能性，进而削弱很低血压自身的特异性。伊匹哌可以阻断 CTLA-4 发挥作用，促进 T 细胞内再生和增殖。临床医师须要警惕伊匹哌的副发挥作用，最罕见的不良催转化成有数病症、胆管癌、遗传性掌控系统副催转化成（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、咳嗽和重度劳累。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均表明伊匹哌突出大幅提很低 III-IV 期很低血压中会位 OS，28.5% 的很低血压哮喘赢取了掌控。因此拉丁美洲保健食品管理局（EMA）于 2011 年准许伊匹哌用做 III 和 IV 期不能不缝合皮肤上癌很低血压的放射治疗。在此之前有数项放射治疗仍在顺利进行，以分析相异口服伊匹哌针对相异依此很低血压的。

4) 促 PD-1 促原

程序普遍性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞内表面的 T 细胞内共抑制受体。正常组织中会 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后并不须要抑制主因的免疫；也，维持免疫耐受。皮肤上癌细胞内表达 PD-L1 并不须要抑制 T 细胞内再生和增殖，促 PD-1 促原并不须要阻断这一发挥作用。

相比之下伊匹哌，促 PD-1 促原的副发挥作用较不及频发但毒普遍性相当，主要的副发挥作用有数病症、胆管癌、肝炎甚至肝衰竭、遗传性哮喘、肾炎、肾功能性减退以及咳嗽、瘙痒症等皮肤上毒普遍性催转化成。

2015 年 EMA 准许促 PD-1 促原纳武哌和帕母哌用做放射治疗不能不缝合的 IIIc 和 IV 期皮肤上癌，同年 FDA 准许为首领域纳武哌和伊匹哌放射治疗后半期皮肤上癌。分析猜测纳武哌突出大幅提很低 BRAF 野生型很低血压的 OS 和 PFS，随后工程技术积极参与了数项之外放射治疗相比之下较促 PD-1 促原与促 CTLA-4 促原或 IFNa 的，以及促 PD-1 促原用做可缝合后半期皮肤上癌很低血压的，在此之前检验仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 类似物

约 50% 的皮肤上癌很低血压存在 BRAF 基因，基因与年均有关。启动时的苏氨酸蛋白激酶 BRAF 通过启动时丝裂原再生乙酰（MAPK）通路在细胞内增殖中会发挥重要发挥作用，而 MEK 是 MAPK 通路河段的酪氨酸蛋白激酶。

分析表明 BRAF 类似物威罗菲尼和达拉菲尼并不须要出现异常 III-IV 期 BRAF 基因的很低血压归因于强烈的；也，但 6～8 月后很低血压会出现耐药和哮喘进展，这种耐药部分是由于 BRAF 再进一步启动时或 MEK 基因（参看绘出 2）。

为首领域 BRAF 类似物和 MEK 类似物并不须要加长 PFS 和 OS，上升催转化成亲率。罕见的药剂副催转化成有数关节痛、劳累、脱发、麻木和病症，BRAF 类似物还能出现异常肤损害，如咳嗽、光敏、主因角转化成，甚至皮肤上。

绘出 2 BRAF 类似物频发耐药的原理

最初来进行放射治疗

最初来进行放射治疗不仅能改善实体的结节病，还能大幅提很低手术缝合亲率和大面积掌控亲率，其并不须要通过系统对催转化成和术后病理顺利进行风险评估，对最初来进行放射治疗不；也的很低血压可以改用更为适合于的执行。很低风险皮肤上癌的最初来进行放射治疗还处在现代阶段，以免疫放射治疗大多，有数类似物、促 CTLA-4 促原、促 PD-1 促原、BRAF 和 MEK 类似物、T-VEC，之外放射治疗仍在顺利进行中会。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被准许用做放射治疗后半期皮肤上癌。T-VEC 并不须要在细胞内中会复制并刺激这些细胞内归因于粒细胞内-巨噬细胞内集落刺激q（GM-CSF），当这些细胞内裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（最初）来进行放射治疗在后半期皮肤上癌的较好引起了广泛的追捧，大家都在翘首盼望 III 期放射治疗的验证结果，鉴于前期检验掩蔽到的不良事件严重影响很低血压生活总质量，在追捧 RFS 和 OS 的同时，也要重视共存总质量的风险评估。

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编辑： 汪宇慧